Tek Bir Gen Hatası Hayatımızı Ne Kadar Etkileyebilir?

Bugün Tek Bir Gen Hatası Hayatımızı Ne Kadar Etkileyebilir?ele alacağımız konu Abetalipoproteinemi (ABL). ABL, nadir görülen ve otozomal resesif kalıtılan bir lipid metabolizması hastalığıdır.

Vücudumuzda Mikrozomal Trigliserid Transfer Proteini’ni (MTP) kodlayan MTTP geni bulunur. Bu gendeki mutasyonlar sonucunda MTP üretilemez veya işlevini yerine getiremez ve bunun sonucunda Abetalipoproteinemi ortaya çıkar.

Peki, tek bir proteinin eksikliği neden bu kadar ciddi sonuçlara yol açar?

Bunu anlayabilmek için önce MTP’nin normal görevine bakalım. Yediğimiz yağların büyük kısmını trigliseridler oluşturur. Bu trigliseridler ince bağırsağa ulaştığında öncelikle safra tuzları tarafından küçük parçacıklara ayrılır. Ardından pankreatik lipaz enzimi trigliseridleri parçalayarak serbest yağ asitleri ve monogliseridler oluşturur.
Safra tuzları amfipatik moleküllerdir; yani bir tarafları hidrofilik (suyu seven), diğer tarafları ise hidrofobik (yağı seven) özellik gösterir. Bu özellikleri sayesinde yağ parçacıklarının etrafını sararak dış kısmı suyla, iç kısmı ise yağlarla etkileşime girecek şekilde küçük kürecikler oluştururlar. Bu yapılara misel adı verilir.

Misellerin amacı, suda çözünmeyen yağları bağırsak ortamında taşınabilir hale getirmektir. Miseller enterositlerin yüzeyine kadar gelir ve burada serbest yağ asitleri, monogliseridler ve kolesterol miselden ayrılarak hücre içine difüze olur. Safra tuzları ise bağırsak lümeninde kalır ve daha sonra ileumdan yeniden emilerek enterohepatik dolaşıma katılır.

Enterosit içine giren serbest yağ asitleri ve monogliseridler, endoplazmik retikulumda yeniden birleştirilerek tekrar trigliseridlere dönüştürülür. Amaç, yağların dolaşımda taşınabilecek bir forma getirilmesidir. Bu aşamada ApoB-48 ile birleşerek ileride şilomikronu oluşturacak kompleks yapı sentezlenir.

İşte burada Mikrozomal Trigliserid Transfer Proteini’nin görevi devreye girer. MTP, trigliseridleri ApoB-48’e yükleyen proteindir. Ancak Abetalipoproteinemide MTP eksikliği nedeniyle trigliseritler ApoB-48’e yüklenemez. Sonuç olarak şilomikron, VLDL ve LDL sentezi gerçekleşemez.
Bunun sonucunda yağlar enterositlerde birikir, yağ emilimi ciddi şekilde bozulur ve özellikle yağda çözünen A, D, E ve K vitaminlerinin eksikliği gelişir.
Özellikle E vitamini eksikliği ciddi klinik sonuçlara yol açar. Hastalarda nörolojik bozukluklar, ataksi, periferik nöropati ve retinopati gelişebilir. Ayrıca zamanla postür bozuklukları, kifoz ve skolyoz gibi iskelet sistemi bulguları da ortaya çıkabilir.

Hastalar genellikle çocukluk döneminde kronik ishal, steatore (yağlı ve kötü kokulu dışkı), kilo alamama, büyüme geriliği ve karında şişkinlik gibi belirtilerle başvururlar.

Kesin tanı; lipid profilinin değerlendirilmesi, ApoB düzeylerinin ölçülmesi, periferik yaymada akantosit (spur cell) görülmesi ve son olarak MTTP gen mutasyonunun gösterilmesi ile konur.

Belki de geleceğin tıbbı, hastalıkları ortaya çıktıktan sonra tedavi etmekten çok, onları genetik düzeyde anlayıp önlemeye dayanacak.

Abetalipoproteinemi, bize genlerimizdeki tek bir mutasyonun bile insan yaşamını ne kadar derinden etkileyebileceğini hatırlatıyor.

Bilimin, genlerimizin sırlarını çözmeye devam ettiği yeni yazılarda görüşmek üzere.